控制性超排卵 (controlled ovrian hyperstimulation,COH)是IVF-ET技术的重要环节,COH是为了一次获取适当数量的卵子以提高妊娠的机率。卵巢对COH的反应是影响妊娠结局的重要因素,不同的卵巢反应会对妊娠结局产生不同的影响,适当的卵巢反应会使妊娠结局达最佳水平。

  卵巢低反应

  卵巢低反应在COH中表现为较低的E2峰值及较少的卵泡数,其发生并非罕见,在一项最新的研究中,行COH的人群中卵巢低反应发生率为11.9%。目前对卵巢低反应没有明确统一的定义,2004年Kailasm在年龄<40岁的患者中定义“卵巢低反应”为:当FSH使用量≥300IU/d或总使用量≥3000IU时,获得的卵子数<4个。但该定义是否准确,仍有待考证。目前大多数的研究根据获卵数、hCG注射当日E2峰值及取卵当日的卵泡数量作为卵巢反应的诊断依据。其中获卵数的多少被很多研究采用,一般<3~5个被定义为卵巢低反应。

  获得的卵母细胞只有处于MⅡ期才能受精,卵巢低反应者募集的卵泡数量少,最终能够发育为可供移植的优质胚胎数目会更少。穿刺取卵时甚至可能无法取到卵子,造成低反应患者最终无胚胎移植,周期取消率要远远高于正常反应患者,临床妊娠率明显降低。尤其是年龄>37岁的患者,当获卵数<5时,其临床妊娠率极低,只有3%左右,年轻患者为14%。

  卵巢低反应可通过增加FSH剂量等方法来提高获卵数,但如果患者第一次接受促排卵治疗时为低反应,那么在以后的治疗周期中不管怎样提高卵巢反应,增加获卵数及可移植胚胎,最终的临床妊娠率仍旧很低。

  卵巢低反应患者如果不能改善促排卵效果,目前可使用自然周期或改良型自然周期(MNC-IVF)方案,Check的研究中,自然周期的临床妊娠率/ET为21.1%,活产率/ET达15.8%。MNC-IVF累计妊娠率在临床可达到较好的满意度,治疗3个周期后,累计妊娠率为20.8%,9个周期后累计妊娠率为44.4%。另外赠卵IVF-ET治疗也是解决卵巢低反应的另一种较好的方法。

  自然周期IVF-ET是在月经周期的第9日或第10日,超声检测卵泡自发生长情况,当卵泡直径达到14mm左右时每日检测血或尿黄体生成激素峰(LH),卵泡直径达到18mm或LH峰出现时肌注hCG,之后24h或36h经阴道超声引导下取卵,受精、移植同常规IVF。MNC-IVF即在卵泡发育到直径达14mm时,开始使用GnRH拮抗剂以防止LH峰的提前出现及排卵时间的不确定性,同时使用FSH以防雌激素水平的回落,当卵泡直径达到16mm时肌注hCG,之后24h或36h经阴道超声引导下取卵。

  这种治疗方案的优点:

  ① 卵巢刺激最小,不用担心COH对胚胎着床的影响;

  ② 只有一个优势卵泡发育,取卵操作简便,耗时短;

  ③ 无需担心OHSS的发生,安全系数高;

  ④ 周期治疗所需时间短;

  ⑤ 周期治疗失败后即可进入下一周期继续治疗,重复性好;

  ⑥ 单胚胎移植可减少多胎妊娠风险。

  正常的卵巢反应

  在正常的卵巢反应下,COH使获卵数增加,成熟卵母细胞增多,可为患者在移植胚胎时提供更大的选择空间,并且可以适当增加移植胚胎数,从而显著提高妊娠率。

  年龄是影响妊娠结局的重要因素,随着年龄的增加,卵子质量降低,妊娠率也会下降。 在获卵数≤4时, >42岁的患者临床妊娠率仅为<33岁患者的1/3,但是通过增加获卵数,从中选择优质胚胎移植,可提高高龄患者妊娠率,在获卵数>8时,其临床妊娠率增加,为低获卵数时的3倍。

  获卵数的适当增加, 使可移植胚胎数增多, 即使本周期治疗失败, 还可以在下个周期行冻胚移植, 冻胚移植不但可以避免重复的卵巢刺激及痛苦的穿刺取卵, 而且可减少移植胚胎数目, 避免多胎妊娠风险,行冷冻胚胎单胚移植累计妊娠率已>50%。

  获卵数的适当增加可以提高临床妊娠率,但是目前对于最佳卵巢反应的研究并不多, 在对7422名行不孕治疗患者的一项调查中观察到:对于<38岁行常规长方案治疗的患者,获卵数为13时临床妊娠率最高,无论是低于或高于这个获卵数,临床妊娠率都会降低,也就是说存在一个最佳的卵巢刺激强度,在这种刺激强度下可获得高质量的胚胎,且不会损害子宫内膜的容受性, 使得临床妊娠率达到最佳水平。但是该项调查对最佳卵巢反应的评价只是从临床妊娠率方面考虑,其实还应考虑到其他一些重要因素,如:卵巢过度刺激综合征的发生,最终的活产率等等。所以目前对于最佳卵巢反应并无明确统一的结论,有待于进一步的研究。

  卵巢高反应

  COH 是为了募集多个卵泡生长以获得较多的成熟卵母细胞,在移植胚胎时有较大的选择性,最终提高妊娠的成功率,只要避免卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生,“获得越多的卵子越好”。这种观念被越来越多的人反对。卵巢高反应对妊娠结局的影响主要有以下几个方面:

  受精率下降

  COH后卵巢高反应会使获得的卵母细胞中的未成熟卵母细胞比例增多,当获卵数≤3时,未成熟卵母细胞比例为3.9%,而获卵数>20时,未成熟卵母细胞比例上升为26%,从而使获得的总卵母细胞受精率下降。

  着床率下降

  造成胚胎着床率下降的原因包括2方面:

  ① 胚胎质量下降

  胚胎质量是否下降存在争论,Valbuena的体外实验认为高水平的E2会在卵裂期对胚胎产生毒性作用, 使得胚胎的黏附能力下降, 但更多的研究倾向于胚胎质量并没有下降,因为对高反应患者胚胎移植前的遗传筛查显示可移植胚胎的比例并没有下降,将高反应患者的冷冻胚胎行冻胚移植时,高反应组与正常卵巢反应组的着床率无统计学差异,并且将高反应患者的胚胎用于赠卵治疗时,其妊娠结局也较好。

  ② 子宫内膜容受性下降

  卵巢高反应患者的雌激素水平过高,子宫内膜腺体和间质细胞之间发育不同步,内膜环境不利于胚胎着床,导致子宫内膜容受性下降, 胚胎的着床率下降。另外高反应患者子宫内膜血流的变化也会影响子宫内膜容受性。但也有研究不同意此观点,他们的研究结果表明:卵巢高反应患者甚至在OHSS患者中胚胎的着床率并没有下降。

  卵巢高反应除了对妊娠结局的影响外,还存在很多问题:

  ① 卵子的利用效率降低,Inge的研究中,卵巢高反应组分娩1个婴儿需花费51.5个卵子,中、低反应组分别为24.9和9.6个卵子,计算下来卵巢高反应、正常反应及低反应组卵子利用效率分别为:1.9%、4%、10.4%。随着获卵数的增加,卵子的利用效率在降低,也就是说,提高的妊娠率是以“浪费”卵泡为代价的。IVF-ET技术发展20多年以来,卵子的利用效率没有明显提高。

  ② 剩余胚胎数量增多,这些胚胎的保存以及处理背后隐藏着很多问题,如花费、伦理以及宗教等一系列的问题。

  ③ 卵巢过度刺激综合征(OHSS):卵巢高反应极易并发OHSS,一项对亚洲117名亚洲女性的研究显示:当获卵数≥15且E2高峰值>4500pg/ml时,预测中重度OHSS的敏感性为75%,特异性为100%。

  COH后卵巢的反应是决定妊娠结局的重要因素,随着辅助生殖技术的发展和研究的深入,人们越来越认识到COH的目的不是以最多而是最佳的获卵数为目标。最佳的卵巢反应既不影响妊娠结局又充分利用卵子,而且减少并发症的发生,最佳卵巢反应究竟如何衡量,有待进一步的研究,使其能很好地指导临床应用。


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